Proyecto UNAM/Abren camino contra las hemorragias cerebrales
Escrito por s/a El Universal
jueves, 29 de julio de 2010
Un grupo de investigadores pumas y polacos obtuvieron importantes avances para combatir la acumulación de material amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos
La angiopatía cerebral amiloide es una enfermedad que se caracteriza por la acumulación de material amiloide en las paredes de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central y que incrementa el riesgo de sufrir hemorragias cerebrales en quien la padece.
Si estas hemorragias son abundantes se presentan síntomas inmediatos tales como somnolencia, dolor de cabeza y problemas neurológicos que pueden comenzar de manera súbita y entre los cuales destacan la confusión, el delirio, la visión doble o reducida, pérdida de sensibilidad en un área, dificultad para hablar, debilidad o parálisis, crisis epilépticas, estupor o coma, y vómitos.
Un grupo de investigadores del Instituto de Química de la UNAM, encabezado por Alejandra Hernández Santoyo -en colaboración con científicos del Instituto de Investigaciones Biocristalográficas de Poznan, Polonia-, obtuvo por primera vez la forma monomérica de la cistatina C humana, proteína responsable de la angiopatía cerebral amiloide.
Con este logro se abre el camino para entender los mecanismos de oligomerización que llevan a la formación de las fibras amiloides, las cuales son las que ocasionan esta enfermedad.
La cistatina C humana es un inhibidor natural de proteasas cisteínicas pertenecientes a la familia C1; se encuentra en todos y cada uno de los fluidos corporales, pero en altas concentraciones en el fluido cerebroespinal.
"Esta proteína es muy propensa a formar dímeros (moléculas compuestas por dos unidades similares o monómeros enlazados) y, posteriormente, fibras amiloides, las cuales, como ya se dijo, ocasionan la angiopatía cerebral amiloide. Esta enfermedad es más común cuando se presenta la mutante natural L68Q. Como es hereditaria, la persona que tiene esta mutación es más propensa a padecerla y morir joven", explica Hernández Santoyo.
Mutante L47C/G69C
Pero, ¿cómo se inician, a nivel atómico, los mecanismos de oligomerización que llevan a la formación de fibras amiloides, y cómo se pueden evitar?
"En todas las estructuras cristalinas estudiadas hasta la fecha, la cistatina C humana existe como un dímero que se forma mediante un proceso conocido como intercambio de dominios. Este proceso se considera un posible mecanismo para la formación de agregados amiloides", explica la investigadora.
En un intento por prevenir la oligomerización y la consiguiente formación de fibras amiloides de la cistatina C humana, los investigadores buscaron eliminar el intercambio de dominios y así probar que era uno de los factores que determinaban dicha formación.
"Para lograr esto se diseñó una mutante L47C/G69C que permitiría la formación, entre los elementos estructurales que se separan durante el intercambio de dominios (esto es, entre las hebras ß2 y ß3), de un puente disulfuro adicional que evitaría el intercambio de dominios", señala Hernández Santoyo.
La estructura terciaria obtenida por técnicas de difracción de rayos X confirmó la presencia del puente disulfuro adicional y el éxito en eliminar el intercambio de dominios y, en consecuencia, la formación de fibras amiloides. Además, se mostró por primera vez el plegamiento de la cistatina C humana en forma monomérica, es decir, en el patrón típico de la familia 2 de las cistatinas.
"Las regiones de la estructura de la cistatina que corresponden al asa L1 y el N-terminal, que en modelos previos no se habían logrado observar y que resultan esenciales para la inhibición de las proteasas cisteínicas, son claramente visibles en este modelo y aportan información estructural muy valiosa para posteriores estudios de los mecanismos de inhibición de la cistatina C humana", indica la investigadora de la UNAM
Actualmente, Hernández Santoyo y su equipo de trabajo están trabajando con otras proteínas que forman fibras amiloides y que originan otras enfermedades amiloides, tales como la de Alzheimer, de Creutzfeldt-Jacob y de Huntington, así como el mal de Parkinson, la amiloidosis sistémica, la esclerosis lateral amiotrófica y la angiopatía cerebral amiloide, entre otras.
"Nuestro objetivo es llegar a entender los mecanismos moleculares que llevan a la formación de las fibras amiloides. Esto ayudará a desarrollar estrategias que permitan diseñar fármacos contra las diferentes enfermedades amiloides", comenta la investigadora universitaria.
